Επέλεξε να αυτόεξοριστεί στην Κωνσταντινούπολη, αλλά πριν φύγει, φέρεται να υποσχέθηκε ότι θα γυρίσει «ή Δεσπότης ή Πασάς». Στην Κωνσταντινούπολη γνωρίστηκε με τον Παναγιώτη Αναγνωστόπουλο, ο οποίος τον κατήχησε και τον μύησε στη Φιλική Εταιρεία στις 21 Ιουνίου του 1818 με το συνθηματικό όνομα Αρμόδιος. Την ίδια περίοδο χειροτονήθηκε Αρχιμανδρίτης από τον πατριάρχη Γρηγόριο Ε’.
Όταν πλέον επέστρεψε στην Πελοπόννησο κατείχε ήδη το πνεύμα του αγωνιστή. Με δεκάδες έγγραφα της Φιλικής Εταιρείας στα χέρια του ξεκίνησε μια σειρά ομιλίες ευαγγελιζόμενος την απελευθέρωση των Ελλήνων από τον ζυγό των Τούρκων. Ο ηγετικός του χαρακτήρας και οι πρωτοβουλίες του αυτές ανησύχησαν πολλούς προύχοντες, οι οποίοι δεν ήθελαν να διαταραχθεί η τάξη και οι Τούρκοι να προβούν σε αντίποινα. Πολλοί ήταν εκείνοι οι οποίοι σκέφθηκαν να τον συλλάβουν και να τον παραδώσουν στα χέρια του εχθρού. Ο Παπαφλέσσας όμως διαισθάνθηκε τον κίνδυνο και φρόντισε να περιορίσει τη δράση του στους απλούς χωρικούς, οι οποίοι τον προστάτευαν, γοητευμένοι από τον χαρισματικό ηγέτη τους.
Η ΜΑΧΗ ΣΤΟ ΜΑΝΙΑΚΙ
Τον Δεκέμβριο του 1821 ο Παπαφλέσσας έγινε μέλος της Πελοποννησιακής Γερουσίας και έλαβε μέρος στην Α’ Γενική Συνέλευση της Επιδαύρου, στη Β’ Εθνική Συνέλευση του Άστρους και την 1η Ιουλίου 1823 ανέλαβε το υπουργείο Εσωτερικών. Στον εμφύλιο πόλεμο βρέθηκε αντίπαλος του Θεόδωρου Κολοκοτρώνη, παρ’ ότι στο παρελθόν είχε πολεμήσει μαζί του. Όταν ο Ιμπραήμ απείλησε σοβαρά την έκβαση της Επανάστασης, ο ίδιος ο Παπαφλέσσας πρότεινε την αποφυλάκιση του Θεόδωρου Κολοκοτρώνη και άλλων αντικυβερνητικών. Η απελευθέρωσή τους όμως δεν έγινε εγκαίρως. Ο Παπαφλέσσας έσπευσε στο Μανιάκι, το οποίο μετά την πτώση του Νεοκάστρου αποτελούσε στόχο των Αιγυπτίων, όπου συγκέντρωσε αρχικά 1.500 άνδρες, από τους οποίους τελικά έμειναν μόνο 500. Κυκλωμένος από 3.000 ιππείς και πεζούς απέρριψε την πρόταση άλλων οπλαρχηγών να μετακινηθεί σε πιο ασφαλή θέση. Στην οκτάωρη αυτή μάχη ο Παπαφλέσσας έπεσε νεκρός μαζί με τους περισσότερους άνδρες του.
Ο Παπαφλέσσας προσέφερε τις μεγαλύτερες υπηρεσίες στην ιερή υπόθεση πριν το ξέσπασμα της επανάστασης σαν μπουρλοτιέρης των ψυχών. Χωρίς αυτόν – λένε μερικοί– ίσως να μην άναβε η επαναστατική φλόγα. Ξετρέλαινε τους ενθουσιασμένους, έπειθε τους διστακτικούς, πολεμούσε τους αντίθετους. Διαλαλούσε ότι μια μεγάλη δύναμη κρύβεται πίσω από τους Φιλικούς, εννοώντας τη Ρωσία. Ήταν έξυπνος, ενθουσιώδης, τολμηρός. Αυτές οι αρετές καθώς και το σχήμα του τον έκαναν ανεπανάληπτο για την προεπαναστατική του δράση.